抗菌药物在各组织器官如何选用?看这一篇就够了

2020-04-15
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抗菌药物是一类对细菌、真菌等微生物有抑制或杀灭作用的药物,包括抗生素和人工合成抗菌药物(如喹诺酮类、磺胺类等)。

要想知道抗菌药物在各组织器官如何选用,还要先从抗菌药物在各组织器官的分布特点说起。

先了解PK(药动学)的概念

抗细菌药物根据PK/PD的特点,可分为浓度依赖性、时间依赖性、时间依赖性且抗菌作用时间较长3类。其中PK是应用动力学原理与数学模式定量描述与概括药物通过各种途径进入体内的吸收、分布、代谢和排泄(ADME),即ADME过程中药物浓度随时间变化的动态规律的一门学科,其描述的是药物的体内过程,是机体对药物的作用。

PK中的分布是指药物从给药部位进入血液循环后,通过各种生理屏障向组织的转运,药物的脂溶性、相对分子质量、分子结构、血清蛋白结合率等可影响药物对组织的穿透力,与分布有关的PK参数有表观分布容积(Vd)和蛋白结合率(PB)。

抗菌药物在感染部位的浓度决定了其疗效及抗菌活性持续时间。

抗菌药物在各组织器官的分布

表观分布容积(Vd)反映了药物分布的广泛程度或与组织中大分子的结合程度。

亲水性抗菌药物包括β-内酰胺类、氨基糖苷类、糖肽类、多黏菌素等不宜通过脂质细胞膜,主要分布于血液与体液中,其Vd一般较小。

亲脂性抗菌药物包括喹诺酮类、大环内酯类、林可霉素、替加环素等主要分布于脂肪组织,易透过细胞膜进入细胞内。蛋白结合率(PB)是药物吸收入血后都可不同程度地与血浆蛋白结合,结合型药物无药理活性,且不能透过细胞膜,起类似“药库”作用。

游离型药物有药理活性,能从血液向组织转运,并在作用部位发挥作用,才可被肝脏或肾脏清除。

常用抗菌药物的表观分布容积(Vd)


分类
药物
Vd(L/kg)
青霉素类
氨苄西林
0.23-0.39
阿莫西林
0.36
哌拉西林
0.24
替卡西林
0.17-0.23
萘夫西林
0.17
头孢菌素类
头孢唑啉
0.19
头孢呋辛
0.20
头孢氨苄
0.38
头孢克洛
0.33
头孢呋辛
0.20
头孢丙烯
0.23
头孢曲松
0.34-0.37
头孢哌酮
0.14-0.20
头孢地尼
0.35
头孢克肟
0.93
头孢噻肟
0.23
头孢他啶
0.24
头孢吡肟
0.26
碳青霉烯类
亚胺培南
0.23
美罗培南
0.17-0.29
糖肽类
万古霉素
0.30-0.43
替考拉宁
0.60-1.20
大环内酯类
阿奇霉素
31.1
克拉霉素
4
泰利霉素
2.9
林可酰胺类
克林霉素
1.1
环脂肽类
达托霉素
0.1
噁唑烷酮类
利奈唑胺
(属于中度亲脂性抗菌药物)
0.57-0.86
氨基糖苷类
庆大霉素、阿米卡星
0.26
四环素类
多西环素
0.75
喹诺酮类
环丙沙星
2.20
左氧氟沙星
1.36
莫西沙星
2.00
硝基咪唑类
甲硝唑
0.25-0.85


注:一般,当药物的Vd≥1.0L/kg时说明药物的组织浓度高于血浆浓度;当药物的Vd<1.0L/kg时说明药物的组织浓度低于血浆浓度。

常用抗菌药物的蛋白结合率(PB)


分类
高PB(>70%)
中度PB(30-70%)
低PB(<30%)
青霉素类
苯唑西林、萘夫西林
哌拉西林、替卡西林
阿莫西林
头孢菌素类/头霉素类
头孢唑啉、头孢西丁、头孢曲松、头孢哌酮
头孢呋辛、头孢噻肟
头孢他啶、头孢吡肟、头孢匹罗
碳青霉烯类
厄他培南、法罗培南

亚胺培南、美罗培南
糖肽类
替考拉宁
万古霉素

大环内酯类
红霉素
阿奇霉素、克拉霉素

林可酰胺类
克林霉素、林可霉素


环脂肽类
达托霉素


噁唑烷酮类

利奈唑胺

氨基糖苷类


阿米卡星、妥布霉素等
四环素类
多西环素、替加环素


喹诺酮类
环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星

诺氟沙星
硝基咪唑类


甲硝唑
其他
夫西地酸
呋喃妥因



抗菌药物的选择策略

1

下呼吸道感染


  • 大环内酯类、喹诺酮类、替加环素和利奈唑胺在呼吸道上皮衬液中的浓度高于血药浓度;




  • 喹诺酮类在支气管黏膜或分泌物中的浓度高于血药浓度,而β-内酰胺类药物在支气管黏膜或分泌物中的浓度低于血药浓度的50%;




  • 大环内酯类和喹诺酮类药物在肺泡巨噬细胞中的浓度高,而β-内酰胺类和氨基糖苷类等药物难以进入细胞内。



下呼吸道细菌感染时,从抗菌药物的分布来说,可选择肺组织分布浓度较高的抗菌药物。

治疗军团菌、支原体和衣原体等非典型病原体感染时,可选用大环内酯类、喹诺酮类或四环素类;需覆盖耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)且万古霉素MIC≥1 mg/L时,推荐选用利奈唑胺;β-内酰胺类选用时应考虑到需给予足够剂量,以达到合适的肺组织浓度。

注:达托霉素在肺部易被肺泡表面活性物质灭活,不能用于肺部感染。

2

中枢神经系统(CNS)感染




抗感染药物在CNS的分布不仅取决于药物的相对分子质量、电荷、亲脂性、血浆蛋白结合率、血-脑屏障等,也与宿主自身因素有关。

中枢神经系统细菌感染时,从抗菌药物的分布来说,可选择脑脊液浓度较高的抗菌药物,如第三/四代头孢菌素、碳青霉烯类、喹诺酮类、磺胺类、甲硝唑等药物的血-脑屏障穿透性较高,脑脊液中浓度较高。

注:亚胺培南易致惊厥等不良反应,慎用于CNS感染。

3

腹腔感染




青霉素类、头孢菌素类、β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂、喹诺酮类、碳青霉烯类、甲硝唑及万古霉素在腹水中浓度高。

腹腔细菌感染时,从抗菌药物的分布来说,可选择腹腔分布浓度较高的抗菌药物,如青霉素类、头孢菌素类、β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂、莫西沙星、环丙沙星、碳青霉烯类、甲硝唑及万古霉素腹水中浓度高,适于腹腔感染,拟杆菌属等厌氧菌推荐使用甲硝唑等硝基咪唑类。

4

泌尿系统感染




抗菌药物原形或其活性成分是否通过泌尿系统排泄,是选择药物的重要因素。此外,细菌性下尿路感染选择尿液中有效浓度高的敏感抗菌药物;细菌性上尿路感染时,因可能伴有血流感染,需同时保证在尿液和血液中均有较高的浓度。

泌尿系统细菌感染时,从抗菌药物的分布来说,可选择泌尿系统中浓度较高的抗菌药物。


  • 多数喹诺酮类(环丙沙星、左氧氟沙星)和β-内酰胺类药物的血药浓度和尿中浓度均较高,可用于上尿路和下尿路感染。




  • 喹诺酮类中左氧氟沙星和环丙沙星的尿液浓度高,但莫西沙星因其尿液中的浓度不高,不推荐。




  • 第二代头孢菌素(头孢呋辛、头孢替安)尿液中浓度较高,某些第三/四代头孢菌素除尿液中浓度较高外,还有抗假单胞菌属活性(头孢他啶、头孢吡肟)。




  • 呋喃妥因和磷霉素等药物在尿液中的浓度非常高,但因其血药浓度较低,故仅用于下尿路感染。其中磷霉素的抗菌活性随尿液pH值的降低而增高,当尿pH值降低到6.0时,细菌对磷霉素的敏感率显著增高。



5

骨和关节感染




因骨本身结构的特殊性致大部分药物无法穿透,因而发生感染时既要考虑体外致病菌的敏感性,更要考虑药物在骨组织中的浓度。

抗菌药物可在骨和关节组织中达到有效治疗浓度的有林可霉素、克林霉素、磷霉素、喹诺酮类及万古霉素,而大剂量青霉素类和头孢菌素类也可达到一定浓度。

骨和关节细菌感染时,从抗菌药物的分布来说,可选择骨和关节组织中浓度较高的抗菌药物,如克林霉素、青霉素类、林可霉素、喹诺酮类等,并使用充分的剂量,可与其他药物联合,以保证血液及骨组织中的杀菌浓度。

此外,达托霉素用于糖尿病足时,可在组织和骨浓度达较高浓度,能有效治疗MRSA、凝固酶阴性葡萄球菌和β-溶血链球菌引起的骨关节感染。

6

细菌性皮肤及皮肤软组织感染



一般,亲脂性抗菌药物在皮肤软组织中渗透性较高,亲水性抗菌药物组织渗透性较低,因此亲脂性抗菌药物常较亲水性抗菌药物有更高的皮肤及皮肤软组织渗透性,亲水性抗菌药物组织AUC与血浆AUC比值也要低于亲脂性药物。



细菌性皮肤及皮肤软组织细菌感染时,从抗菌药物的分布来说,可选择皮肤及皮肤软组织中浓度和渗透性较高的抗菌药物,如替加环素、利奈唑胺、喹诺酮类等。合并脓毒症时,对亲脂性抗菌药物的分布影响较小,一般不需调剂量,但对亲水性抗菌药物的Vd影响大,需调整剂量。

7

感染性疾病合并低蛋白血症




低蛋白血症是血清白蛋白<25g/L,是较为常见的一种合并症,多见于危重症者。感染性疾病者出现低蛋白血症的主要原因为白蛋白消耗过多。低蛋白血症主要影响高蛋白结合率的抗菌药物在体内的PK。

低蛋白血症主要影响高PB的抗菌药物如头孢曲松和替考拉宁等。

抗菌药物在组织中的分布取决于未结合药物的浓度,即抗菌药物的Vd,且未结合的药物可被肝脏或肾脏清除,因此血清白蛋白水平对高PB药物的Vd与清除均有显著的影响。低蛋白血症可使游离抗菌药物浓度升高,增加抗菌药物的Vd,进一步减低血药浓度,同时使抗菌药物的清除率出现不同程度的升高。

感染性疾病合并低蛋白血症时,低PB的抗菌药物在低蛋白血症时无需调剂量;高PB及部分中PB的药物(如万古霉素、氨曲南),治疗危重者时推荐进行TDM,同时监测血浆白蛋白浓度,根据监测结果调用药剂量、频次和滴注时间等。

低蛋白血症经验性使用头孢曲松的推荐剂量(ICU住院者均为静脉滴注剂量)


药物
标准剂量
调整后负荷剂量
调整后维持剂量
头孢曲松
1g,q12h
首次剂量增加为2g
增加使用频次,如1g,q8h


 
感染性疾病时,抗菌药物的选择不仅需考虑其在各组织器官的分布,还要根据常见致病菌、耐药特点、PK/PD特点、药敏结果、患者病情、基础疾病等等综合考虑选用。


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